Sci Signal：骨骼肌分泌BDNF控制机体能量代谢且依赖于性别差异

大脑系统主要负责运动，同时也在总能量代谢之外衡中的发挥极为重要作用。大脑系统通过对淀粉、细胞内及等总能量代谢催化的摄取、为了让、储存等策划总能量代谢之外衡。大脑系统的一个极为重要代谢特征是可根据并不相同养分状况自由选择并不相同总能量催化，这一成因又被被称作“代谢灵活持续性”。在禁欲或运动期间，大脑系统可提升脂肪盐酸的摄取，从首选为了让淀粉转换为为了让脂，从而为轻微依赖而诱发ATP的组织器官维持粮食供应。在抗生素顽强抵抗或者肥胖的情况下，这种“代谢灵活持续性”则会减损或减弱。过去研究工作看来，这种代谢持续性适于是由高ppm的细胞内脂肪盐酸水解（FAO）的副产品控制，可以变构持续性自由选择持续性淀粉酵解具体的酶，从而使淀粉酵解的代谢源减慢，但是实际情况远远更为十分复杂。大脑系统的另一个极为重要特征是不具内分泌功能，诱发关节位点来转录本机对各种状况下的总能量代谢。脑源持续性大脑养分位点（BDNF）是大脑养分位点家族的一员，同时在肺脏组织包括大脑系统中的强调，并可闭环培植的大脑系统细胞细胞内代谢。因此，BDNF是否是策划下半身总能量代谢的转录及其优点引人关注。近期，Science Signaling 在线发表了港大陈志斌(Chi Bun Chan) 该机构的最新研究工作成果Muscle-generated BDNF is a sexually dimorphic myokine thatcontrols metabolic flexibility。该研究工作首次在动物低水平注意到禁欲可诱发雌持续性小狸（而非雄持续性）大脑系统的BDNF强调。在禁欲期间，大脑系统从使用葡萄淀粉转变为脂肪盐酸作为总能量催化来源。雌持续性小狸中的大脑系统BDNF的依赖于阻止了这种代谢转换并致使肌纤维坏死，关节力量下降和抗生素顽强抵抗。因此，大脑系统诱发的BDNF都能帮助雌持续性小狸禁欲期间授予代谢适于。本文研究工作中的，原作者首先验证了在雌持续性小狸中的BDNF是一种禁欲诱发的关节位点。24小时禁欲可升高雌持续性小狸腓肠肌、趾长伸肌和胫骨前肌中的BDNF的强调低水平，相应地也提升了血循环系统中的BDNF纯度。而该成因未见于雄持续性小狸。紧接著，原作者分析了BDNF对细胞质排尿的作用及对催化偏好持续性的阻碍。原作者注意到，BDNF处理可直接提升C2C12肌管细胞的FAO，细胞质DNA数量，细胞上皮细胞C、琥珀盐酸脱氢酶（SDH）和盐酸脱氢酶（PDH）低水平；而非细胞质排尿低水平和ATP耦合效部将却未受明显阻碍。因此BDNF对β水解的进一步提高作用显然是因细胞质数量提升所致。相应地，BDNF刺激C2C12肌管细胞中的AMPK活持续性，并提升了细胞质新生的极为重要闭环叔父PGC-1α的强调低水平。为了勘察大脑系统诱发的BDNF对总能量代谢中的进食-低剂量转变中的的阻碍。原作者为了让LoxP-Cre重组授予的大脑系统酪氨酸BDNF敲除（MBKO）的小狸完成了一系列肝细胞物理。与对照小狸相比，雄持续性MBKO小狸身型及组织组合而成未见明显彻底改变；而雌持续性MBKO小狸身型和紫色循环系统明显提升，上则会大脑系统分泌的BDNF对身型的阻碍不具持续决定因素。促使物理原作者主要换用雌持续性小狸完成。雌持续性MBKO小狸进食量正常，但是下半身代谢低水平下降（耗氧量，二水解碳诱发及总能量消耗之外诱发之外增加），同时运动增加。在白天休息期间，并暂缓进食时，Fl/Fl小狸大脑系统中的的β-水解作用进一步提高以提升ATP的诱发，同时排尿互换部将（RER）下降；但未见于MBKO雌狸，上则会淀粉类仍旧是其诱发ATP的主要催化。MBKO小狸大脑系统中的总能量气态较低，但细胞内代谢产物却在肌细胞中的沉降。为了促使研究工作BDNF对大脑系统总能量代谢催化的阻碍，原作者研究工作了MBKO小狸大脑系统淀粉脂代谢及优点。研究工作声称，禁欲MBKO小狸的腓肠肌TG低水平极低Fl/Fl对照狸。该作用显然是由于脂肪分解作用进一步提高致使，而非脂肪盐酸摄取或者合成受损。禁欲MBKO小狸的腓肠肌中的游离脂肪盐酸低水平提升，芳基肉碱和大脑酰胺的低水平也极低。细胞质数量的增加和β-水解受损致使FA、芳基肉碱和大脑酰胺沉降。除了不完全的β-水解外，在禁欲的MBKO小狸的腓肠肌中的代谢和淀粉酵解代谢物消耗明显。而代谢分解和淀粉酵解基因的强调提升，声称下降的淀粉酵解纯度是由于代谢分解和淀粉酵解提升致使，这显然是为了补偿由于水解有缺陷致使的ATP诱发不足。MBKO小狸关节中的盐酸和柠檬盐酸循环系统的ppm没有巨大变化，这显然是由于—盐酸转成部将提升致使，因可以转成为盐酸的（丙氨盐酸，甘氨盐酸和苏氨盐酸）ppm在MBKO小狸腓肠肌显着增加。此外，丙氨盐酸葡萄淀粉亚硝酸盐谷氨盐酸和催化的ppm在MBKO腓肠肌中的则更高。禁欲MBKO小狸中的腓肠肌的总ATP纯度也极低Fl/Fl对照小狸，尽管两种基因型的盐酸ppm较为。这促使支持了MBKO关节细胞质数量增加，难于葡萄淀粉盐酸的观念。因此，从关节到血液的代谢异生的丙氨盐酸输借助于增加，致使禁欲的MBKO小狸中的丙氨盐酸的循环系统低水平较低。总之结果声称，关节来源的BDNF在禁欲期间依赖于可妨碍FAO，致使细胞内代谢物的沉降和ATP诱发不足，因而代偿持续性提升淀粉酵解并提升了葡萄淀粉。关节酪氨酸BDNF依赖于则会减弱低剂量诱发的自噬并推动关节无力。总能量负之外衡可提升下半身酶水解和细胞内纯度，但在禁欲MBKO小狸腓肠肌中的总ppm下降，声称禁欲致使的酶质葡萄淀粉被自由选择持续性。在禁欲后，雌持续性MBKO小狸的身型增加某种程度下降，而低剂量诱发的循环系统萎缩提升，这与极低的循环系统游离FA低水平具体。在禁欲MBKO小狸的腓肠肌中的，总酶谷胱甘肽化和谷胱甘肽移位（MuRF1和atrogin1）的丰度未变，声称谷胱甘肽/酶酶体系统不策划MBKO小狸的出现异常关节生理学彻底改变。因AMPK（养分焦虑诱发自噬的主要闭环位点）的活持续性在禁欲MBKO小狸的腓肠肌中的也减弱，原作者断定低剂量诱发的自噬作用在MBKO小狸中的减弱。促使物理注意到，AMPK自由选择持续性的ULK1的Ser555磷盐酸化（自噬起始标记物）在禁欲的MBKO腓肠肌中的显着下降，同时LC3酯化和p62降解增加。此外，免疫荧光染色显示在禁欲的MBKO的腓肠肌中的LC3牌手较少。自噬自由选择持续性叔父mTOR的强调和活持续性在MBKO小狸关节中的之外升高。关节酪氨酸BDNF依赖于可致使抗生素顽强抵抗的发生与拓展。关节芳基肉碱的积累或大脑系统中的低效的细胞质活持续性可致使下半身持续性抗生素顽强抵抗，在MBKO小狸的腓肠肌中的验证到这两种巨大变化。MBKO小狸显示借助于抗生素顽强抵抗的特征，如低剂量高血淀粉，高抗生素瓜氨酸，低剂量下降。此外，抗生素诱发的摄取在MBKO小狸腓肠肌中的增加，但未见于紫色循环系统。抗生素注MBKO小狸腓肠肌中的诱发Akt和AS160的磷盐酸化相对较弱，该作用与摄取增加一致。总的来说，本文原作者阐明了关节源持续性BDNF在养分依赖于时以特定持续性别的方式推动代谢适于，而大脑系统中的BDNF生成不足可推动代谢持续性肌病和抗生素顽强抵抗的拓展。本研究工作主要由University of Oklahoma Health Sciences Centre和港大生物研究所陈志斌该机构完成，港大李志伟(Chi Wai Lee)为都由通讯原作者。中的国医学研究所药物研究工作所杨秀颖麻省理工学院为第一原作者，University of Oklahoma Health Sciences Centre的Daniel Brobst为都由第一原作者。原始借助于处：Yang X1,2, Brobst D1, Chan WS3,et al.Muscle-generated BDNF is a sexually dimorphic myokine that controls metabolic flexibility.Sci Signal. 2019 Aug 13;12(594). pii: eaau1468. doi: 10.1126/scisignal.aau1468.