氛围及目的：利拉鲁肽是一种高约效胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的N-，在食物摄取后释放，策划的恒定。天然GLP-1及其N-(如利拉鲁肽、司美格鲁肽和阿必鲁肽)性刺激胰腺β细胞释放生高约激素，但由于GLP-1激素(GLP-1R)不仅在胰腺之中表达出来，它们也对其他器官/四秘密组织引致影响。旨在检验GLP-1N-新型抗糖尿病药品肠胃壁可靠特质的临床检验令人震惊惊讶地辨认出，与标准用药相比，高约效GLP-1N-用药2型糖尿病可减小肠胃壁流血事件。其机制由此可知不只不过清楚，但一些临床和临床前分析表明GLP-1N-有抑制水肿的抑制作用。腹痛毒血症可导致感染特质肺水肿的高致死率。Leader和其他检验概述了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)N-如利拉鲁肽(LIRA)的肝脏人身安全和抗炎周内特质。我们先前证明，通过抑制GLP-1的降解，可以优化脂多糖(LPS)可借的内毒素之中的感染率。在此，我们分析了LIRA在十二指肠输精管上端(CLP)腹痛毒血症模型之中的抑制作用。
方法：测试运用于三四组果蝇:对照四组(B6J)、十二指肠输精管穿刺腹痛毒血症果蝇(CLP)和利拉谷肽用药四组(CLP+Lira)。在CLP用药前一天开始腹腔口服利拉鲁肽(100µ/kg)或生理盐水(对照剂，对B6J和CLP四组足够的体积)，并持续至，每天两次，每12不间断一次。CLP可借腹痛毒血症后共48不间断。后用/氧拉嗪(120 mg/kg和氧拉嗪16 mg/kg, 0.9% NaCl)穿刺肝脏处死食肉动物。肝脏，脊髓和血液都被采集。使用罗氏公司(Basel, Schweiz)的ACCU-CHEK激光系统分析全血素质。在用药和此前，分析人员称了这些老鼠的体重，并用热辐射计量精确测量了它们的血液循内层。热辐射计量用于精确测量来自法国维罗勒斯的小型啮齿食肉动物（如所示1所示）。
所示1 用药方案和十二指肠输精管上端(CLP)手术。雄特质C57BL/6J果蝇腹腔口服利拉鲁肽(Lira)或溶媒(生理盐水)，每天2次，每12不间断1次，周内3天。利拉的剂量为2×100µg/kg/d或足够的体积。首次给药后一天，在回盲瓣下方的之中外位置输精管十二指肠，然后透过十二指肠上端(上端)，引致之中度腹痛毒血症。
为了分析血管壁加成特质，从果蝇的脊髓之中法医学并去除血管壁周围脂肪。切开4 mm的颈脊髓段，加装在器官浴腔内的力激光上。这些内层受到80 mm的KCl团注，清洗，并透过拉高约曲线，以响应浓度减小的去极化KCl。为了检验血管壁对上皮细胞依赖特质血管壁扩张剂乙酰胆碱(ACh)和非上皮细胞依赖特质血管壁扩张剂(NTG)的加成，用2µM素F2α拉高约血管壁，使其引致平均70-80%的最大弹性，并纪录浓度-弛张曲线
综上所述，C57BL/6J果蝇腹腔口服Lira(200µg/kg/d，3d)，经GLP-1N-处理1d后，用CLP可借腹痛毒血症。监测感染率和血液循内层。扫描脊髓血管壁系统(等高约弹性纪录)、激素表达出来(免疫细胞四组化和斑点杂交)和转录(qRT-PCR)。
结果：腹痛毒血症果蝇CLP侵害了脊髓的上皮细胞依赖特质舒张，并与水肿标志物(如水肿介素-6和可借型一氧化碳合酶)相关，细胞死亡(如3-磺酸酪氨酸)升高，但经Lira用药后几乎只不过恢复正常。我们证明GLP-1N-LIRA通过减小血管壁水肿和细胞死亡来优化腹痛毒血症引致的上皮细胞系统障碍。
所示2 用GLP-1激素-HT利拉鲁肽用药可防范CLP可借的腹痛毒血症果蝇的上皮细胞系统障碍。在等高约弹性纪录之中精确测量颈脊髓内层(A，B)上皮细胞依赖特质(乙酰胆碱，ACh)和非上皮细胞依赖特质(，NTG)舒张系统。(C，D)2-μ-M-素F2-α和减小KCl浓度引致的血管壁拉高约加成。所示表是22-34(A)、21-35(B)或26-36(C、D)统一精确测量的总和±SEM。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP。所示2.用GLP-1激素-HT利拉鲁肽用药可防范CLP可借的多菌腹痛毒症果蝇的上皮细胞系统障碍。在等高约弹性纪录之中精确测量颈脊髓内层(A，B)上皮细胞依赖特质(乙酰胆碱，ACh)和非上皮细胞依赖特质(，NTG)舒张系统。(C，D)由2µM素F2α和减小KCl浓度引致的血管壁拉高约加成。所示表是22-34(A)、21-35(B)或26-36(C、D)统一精确测量的总和±SEM。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP
所示3 用GLP-1激素-HT利拉鲁肽用药，可以在不改变腹痛毒血症果蝇血糖素质的情况下，防范CLP引致的水肿减小和血液循内层升高的并发症。(A，D)分别于第0天和第3天除去，测血液循内层，精确测量Δ体重和Δ血液循内层。(B，C)在腹痛毒血症可借后2天扫描非和水血糖素质和全血水肿计数。所示表是来自单个食肉动物或6个单个血液取样(每个取样由3到4只果蝇混合)的22-26(A)、19-22(B)和16-24(D)精确测量的总和±SEM(C)。*p
表1 血液常量。所示表是5-7个幼体血液取样的总和±SEM(每个取样来自3 - 4只果蝇)。*p< 0.05 vs. B6J。
所示4 用GLP-1激素-HT利拉鲁肽用药可提高CLP可借的腹痛毒血症果蝇的血管壁、肝脏和浑身细胞死亡。(A)用化学发光法精确测量佛波酯(PDBu)性刺激后的全血氧化爆发(L-012)。(B)超氧化物特异的DHE产物2-羟乙基在脊髓四秘密组织之中被计量，并以B6J对照四组的百分比表示。除了计量外，还辨识了不具备民族特色的色谱所示。(C)用斑点印迹法扫描过氧亚根逐步形成后尿液之中3-磺酸酪氨酸(3-NT)无症状激素的纯度。在反射率举例来说所示下面辨识了一幅民族特色的所示像。(d，E)肝脏和脊髓融解薄片用二氢乙锭颜料，辨识ROS的逐步形成为红色电子显微镜，脊髓板层的自身电子显微镜为绿色。在反射率分析旁边辨识了不具备民族特色的显微照片。E为上皮细胞细胞，M为之底细胞。所示表是6个单独的血液取样(每个从3到4只果蝇混合)(A)、6-8个(B)和4个(D，E)的幼体血液取样或4个单独的尿液取样(每个从3到4个果蝇混合)的总和扫描电镜(C)。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP。
所示5.用GLP-1激素-HT利拉鲁肽用药腹痛毒血症果蝇可抑制CLP可借的血管壁水肿。计量RTPCR扫描脊髓四秘密组织之中水肿介素6(IL6)、可借型一氧化碳合酶(INOS)、坏死因子α(TNFα)和细胞外黏附分子1(IMAM 1)的转录素质。免疫细胞四秘密组织化学方法扫描脊髓(E，F)3-NT无症状激素丰度和NOX2激素表达出来。有民族特色的免疫细胞四秘密组织化学所示像辨识在反射率计量的旁边。放大倍数为40倍，刻度条为50µm。所示表为3个幼体取样(A-D)或3个幼体食肉动物(E，F)的总和±扫描电镜(每个取样由3至4只果蝇四组成)。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP
结论：GLP-1N-的抗氧化和抗炎抑制作用可能是人身安全肠胃壁系统免受腹痛毒血症时失衡水肿加成的一种引人注目的工具箱。
原文引自：
Helmstädter J, Keppeler K, Aust F,et al.GLP-1 Analog Liraglutide Improves Vascular Function in Polymicrobial Sepsis by Reduction of Oxidative Stress and Inflammation.Antioxidants (Basel) 2021 Jul 23;10(8)
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